Диагностика

Показания по теме "Диагностика"

Ранняя диагностика меланомы: какой метод дерматоскопии лучше?

«Что касается прямых и косвенных причин меланомы, здесь мы находимся в полной темноте… Вынужден признать недостаточность наших знаний и предоставить будущим исследователям заслугу раскрытия законов, определяющих ее происхождение и развитие…» – в 1826 г. врач Томас Фаудингтон (Thomas Fawdington) писал эти слова, трудясь в Манчестерской королевской лечебнице.

Тогда медицинская наука почти ничего не могла предложить пациентам с меланомой: отсутствовали достоверные критерии ее диагностики и эффективные методы лечения. Насколько все изменилось с тех пор, и как сегодня вы можете быстро выявлять злокачественные поражения кожи? Обо всем по порядку.

От черной точки и генетическим мутациям

Первые описания меланомы относятся к трудам Гиппократа в V веке до нашей эры и работам древнегреческого врача Руфуса. Единственное, что было известно про новообразование – оно темное и смертельно опасное, за что впоследствии получило название «melas» (черный) + «oma» (опухоль).

Между 1650 и 1760 годами нашей эры в медицинской литературе Европы встречалось много упоминаний «смертельных черных опухолей с метастазами и темной жидкостью в организме». Первое хирургическое удаление меланомы в Старом свете приписывают шотландскому хирургу Джону Хантеру (John Hunter) из Медицинской школы Госпиталя Святого Георгия в Лондоне. Сам Хантер назвал ее «раковым грибковым наростом» на челюсти 35-летнего мужчины – к слову, эта меланома сохранилась до наших дней и теперь находится в музее Хантера Королевской коллегии хирургов Англии на лондонской площади Линкольнс-Инн-Филдс.

Знаменитый изобретатель стетоскопа Рене Лаеннек (Rene Laennec) первым предположил, что меланома является отдельным заболеванием, не связанным с черными отложениями, которые могут обнаруживаться в легких пациентов после вскрытия.

В 1857 г. врач общей практики из Стоурбриджа Уильям Норрис (William Norris) разработал общие принципы эпидемиологии и клинического ведения меланомы. Он был одним из первых, кто выявил связь между невусами и меланомой, а также отметил возможную зависимость меланомы от факторов окружающей среды – например, промышленного загрязнения.

Эти и другие ключевые моменты представлены на рис. 1. А мы перейдем к диагностическим критериям меланомы.

Рис. 1. Основные события в современной истории изучения меланомы (адапт. Rebecca V.W., et al. A brief history of melanoma: from mummies to mutations. Melanoma Res 2012; 22(2): 114-122)

Правило ABCD(EF)

Asymmetry, Border, Color, Diameter, Evolving, Funny looking

Знаменитое Правило ABCD (поначалу без Е и F) было предложено в 1985 г. группой американских специалистов. Оно задумывалось в качестве простого инструмента, который может быть использован не только врачом на приеме, но и обычным человеком в повседневной жизни (рис. 2).

Запомнить и произнести начальные буквы латинского алфавита очень легко:

• A – (asymmetry) асимметрия новообразования;
• B – (border) четкость и ровность краев;
• С – (color) цвет;
• D – (diameter) диаметр более 6 мм;
• E – (evolving) прогрессирование малигнизированного невуса со временем (предложено в 2004 г.);
• F – (funnylooking, ранее ugly duckling sign) непохожесть подозрительного невуса на окружающие (в 1998 г. был предложен ugly duckling sign, а в 2015 г. его переработали в критерий funny looking).

Рис. 2. 10 шагов ранней самодиагностики меланомы по Правилу ABCD (Friedman R.J., et al. Early detection of malignant melanoma: the role of physician examination and self-examination of the skin. CA Cancer J Clin 1985; 35: 130-151)

Правило ABCD легко применять на практике, хотя у него есть определенные недостатки. Так, оно не подходит для анализа изъязвленных поражений, поскольку критерий Border у них адекватно не оценивается – очевидно, что край будет неровным. Однако такие опухоли являются относительно редкими и настолько подозрительными, что их обычно не пропускают.

Правило ABCD критиковали и некоторые специалисты. Например, себорейный кератоз и атипичные невусы обладают многими критериями меланом, что может ввести диагноста в заблуждение. Но авторы стремились создать универсальный инструмент раннего выявления большинства типичных меланом, поэтому не учитывали отдельные исключения.

Следует подчеркнуть, что не все меланомы обладают полным набором критериев ABCD(EF). Именно сочетание признаков (A+B+C, A+E+F и др.) делает кожные поражения подозрительными при скрининге. Чувствительность Правила ABCD (без E и F) для небольших меланом (менее 3 мм) составляет 47,3%, специфичность – 56%.

Дерматоскопическоеправило ABCD

Asymmetry, Border, Color, Different structural components

Существует дерматоскопическая версия Правила ABCD, предложенная в 1994 г. Вильгельмом Штольцем (WilhelmStolz) и соавторами. Здесь оценивается асимметрия невуса в двух плоскостях, четкость его краев, разнообразие цветов и наличие или отсутствие 5 различных структурных компонентов (табл. 1).

Табл. 1. Ценность критериев меланомы по дерматоскопическому Правилу ABCD

Набравшие более 5,45 баллов невусы являются крайне подозрительными на меланому и должны быть изучены гистологически. Дерматоскопическое правило ABCD обладает чувствительностью к меланоме 84,1% и специфичностью 83,5%.

Алгоритм CASH

Color, Architecturaldisorder, Symmetry, Homogeneity

В 2006 г. Скотт Хеннинг (ScottHenning) и соавторы предложили алгоритм CASH. Он разрабатывался для специалистов с малым опытом в дерматоскопии.

CASH исследует 4 параметра (рис. 3):

• С – (color) цвет: светло-коричневый, темно-коричневый, черный, красный, белый, синий. По 1 баллу за каждый найденный цвет.
• A – (architectural disorder) архитектурная беспорядочность: оценивается от 0 (отсутствует) до 2 баллов (максимальная беспорядочность).
• S – (symmetry) симметрия: оценивается от 0 (отсутствует) до 2 баллов (симметрия в двух плоскостях).
• H – (homogeneity) однородность: атипичная сетка, точки/глобулы, псевдоподии, сине-белая вуаль, структуры регресса, пятна >10% площади поражения, полиморфные кровеносные сосуды. По 1 баллу за каждую найденную структуру.

Любое поражение, набравшее 8 и более баллов по CASH, должно наводить врача на мысль о злокачественности. Алгоритм CASH обладает чувствительностью к меланоме 98% и специфичностью 68%.

Рис. 3. Дерматоскопическая картина архитектурной беспорядочности (Henning J.S., et al. The CASH (color, architecture, symmetry, and homogeneity) algorithm for dermoscopy. J Am Acad Dermatol 2007; 56(1): 45-52)

• А – отсутствие беспорядочности с равномерным расположением структур и цветов (диспластический невус);
• B – умеренная беспорядочность с неоднородными асимметричными глобулами (пятнистый невус);
• С – выраженная беспорядочность с пятнистой сетью, множеством цветов, множественными точками и глобулами (меланома, толщина по Бреслоу 0,5 мм)

7-точечныйсписокМакки

7-point checklist by Rona McLeod MacKie

7-точечный список для ранней диагностики инвазивных меланом был предложен в 1985 г. доктором медицинских наук Роной Маклеод Макки (Rona McLeod MacKie).

Базовые критерии меланомы:

1. Изменение размера со временем
2. Нерегулярная пигментация
3. Нечеткий край
4. Наличие воспаления
5. Зуд или измененное ощущение
6. Крупнее обычных невусов (диаметр >7 мм)
7. Мокнутие и/или образование корочек

В 1989 г. 7-точечный контрольный список был уточнен:

• Первые 3 пункта – названы основными (большими) критериями, получили ценность в 2 балла
• Оставшиеся 4 пункта – названы дополнительными (малыми) критериями, получили ценность в 1 балл

Пациенты, набравшие 3 и более баллов во время скрининга, должны незамедлительно направляться на детальное обследование (рис. 4).

В 2005 г. Национальный институт здоровья и клинического совершенствования Великобритании (NICE) рекомендовал Обновленный 7-точечный контрольный список к использованию всем специалистам первичной медицинской помощи. Он обладает чувствительностью к меланоме 91,7% и специфичностью 53,5%.

Рис. 4. Ранняя диагностика меланомы по 7-точечному контрольному списку: видна нерегулярная пигментация (2 балла) и нечеткий край (2 балла) (Walter F.M., et al. Using the 7-point checklist as a diagnostic aid for pigmented skin lesions in general practice: a diagnostic validation study. Br J Gen Pract 2013; 63(610): e345-e353)

7-точечноеправилоАрдженциано

7-point checklist by Giuseppe Argenziano

Разработано в 1998 г. бывшим Президентом Международного общества дерматоскопии (IDC) Джузеппе Ардженциано (Giuseppe Argenziano) и группой соавторов:

1. Атипичная пигментация – сеть необычных черных, коричневых или серых пятен и толстых линий.
2. Бело-голубая вуаль – расплывчатый налет, состоящий из сливающихся пятен.
3. Атипичные сосуды – не связанные с областями регрессии.
4. Необычные штрихи – линейные структуры, не связанные с сетью линий пигментации.
5. Необычная пигментация – черные, коричневые и/или серые участки, неправильно распределенные и необычной формы.
6. Нетипичные точки и гранулы – черные, коричневые и/или серые круглые или овальные структуры разного размера, хаотично распределенные внутри новообразования.
7. Признаки регрессии – белые и голубоватые области, почти неотличимые от бело-голубой вуали.

Меланомы не обязательно должны иметь все семь указанных признаков – зачастую бывает достаточно пяти или даже трех (рис. 5). 7-точечное правило Ардженциано обладает чувствительностью к меланоме 97% и специфичностью 71%.

Рис. 5. Меланома с тремя критериями из семи по Правилу Ардженциано: сверху – необычные штрихи, 1 балл; внизу слева – признаки регрессии, 1 балл; внизу справа – нетипичные точки и гранулы, 1 балл (Argenziano G., et al. Epiluminescence microscopy for the diagnosis of doubtful melanocytic skin lesions. Comparison of the ABCD rule of dermatoscopy and a new 7-point checklist based on pattern analysis. Arch Dermatol 1998; 134(12): 1563-1570)

Правило 4×4×6

4×4×6 Rule

Предложено в 2009 г. нынешним Президентом Международного общества дерматоскопии Ирис Залаудек (Iris Zalaudek).

Дерматоскопические критерии 4х4:

1. Цвет – черный, коричневый, серый, голубой (рис. 6)
2. Рисунок(паттерн) – глобулярный, ретикулярный, звездчатый, однородный синий (рис. 7)
3. Распределение пигмента – мультифокальное, центральное, эксцентричное, равномерное
4. Локализация – лицо, ладони/стопы, ногтевая пластина, слизистые оболочки

И 6 дополнительных факторов (…х6):

1. Возраст пациента
2. Фототип кожи
3. История болезни
4. Воздействие ультрафиолета
5. Наличие беременности
6. Динамика роста невуса

Использование дермоскопических критериев 4×4 и шести дополнительных факторов помогает врачу лучше выявлять меланомы и определять тактику ведения множественных меланоцитарных невусов.

Рис. 6. Цвет новообразования при дерматоскопии и его связь с глубиной залегания в коже: черный – поверхностно в эпидермисе, коричневый – в дермоэпидермальном соединении, серый – в папиллярной дерме, голубой – в ретикулярной дерме (Zalaudek I., et al. Using dermoscopic criteria and patient-related factors for the management of pigmented melanocytic nevi. Arch Dermatol 2009; 145: 816-826)

Рис. 7. Связь дерматоскопического рисунка (паттерна) новообразования с его гистологическими особенностями (Zalaudek I., et al. Using dermoscopic criteria and patient-related factors for the management of pigmented melanocytic nevi. Arch Dermatol 2009; 145: 816-826)

Метод Мензиса

Menzies Method

Предложен в 1996 г. доцентом кафедры дерматологии медицинского факультета Университета Сиднея (Австралия) Скоттом Мензисом (Scott Menzies). Метод основан на 11 признаках меланомы, которые являются «негативными» и «позитивными». Для предварительного диагноза должны отсутствовать оба «негативных» критерия и присутствовать хотя бы 1 из 9 «позитивных» критериев.

«Негативные» признаки меланомы (должны отсутствовать оба):

1. Симметричная пигментация – это симметрия всех структур рисунка, включая цвет вдоль любой оси, проходящей через центр поражения.

• Этот признак часто является решающим в диагностике доброкачественных пигментных поражений.
• Симметрия формы новообразования не обязательна.

2. Единственный цвет – имеется в виду черный, серый, синий, красный, темно-коричневый или желто-коричневый.

• Белый цвет не считается.
• Наличие единственного цвета невуса исключает диагноз меланомы. Это связано с ее инвазией в глубокие слои кожи: меланин на уровне рогового слоя выглядит черным, в середине эпидермиса – темно-коричневым, в дермоэпидермальном соединении – желто-коричневым, в верхней дерме – серым, в глубокой дерме – синим.
• Таким образом, большинство меланом имеют несколько цветов, чаще 5 или 6.

 «Позитивные» признаки меланомы (должен присутствовать хотя бы один, рис. 8):

1. Сине-белая вуаль – нерегулярная сливающаяся синяя пигментация с белым налетом по типу «матового стекла» или «вуали».

• Гистологически представляет собой меланин в средней дерме с компактным ортокератозом на поверхности эпидермиса.
• Вуаль никогда не покрывает всю меланому, в отличие от голубых невусов.
• Она обнаруживается у 51% инвазивных меланом (чувствительность признака 51%) и имеет специфичность 97%.

2. Множественные коричневые точки – гистологически представляют собой клетки интраэпидермальной меланомы.

• Они должны обладать небольшими размерами (именно точки, а не глобулы) и скапливаться очагами, а не быть рассеянными.
• Признак имеет чувствительность 30% и специфичность 97%.

3. Псевдоподии – «ступенчатые» выступы по краю опухоли.

• Могут возникать из пигментированной сети или из границы солидной опухоли.
• При меланоме никогда не занимают равномерное круговое положение, в отличие от невуса Шпица.
• Имеют тот же гистологический субстрат, что и радиальные прожилки (см. ниже).
• Псевдоподии встречаются у 23% инвазивных меланом и имеют специфичность 97%.

4. Радиальные прожилки – пальцевидные выступы по краю поражения.

• Гистологически являются сливными очагами меланомы.
• Обычно наблюдаются в поверхностно распространяющихся меланомах.
• Чувствительность радиальных прожилок всего 18%, зато специфичность – 96%.

5. Рубцеподобная депигментация – это определенные области белого цвета в опухоли, похожие на рубцы.

• Ее следует отличать от гипопигментированных областей, свойственных невусам.
• Чистый белый цвет и хорошо заметные границы неправильной формы помогают выявить меланому.
• Чувствительность рубцеподобной депигментации – 36%, специфичность – 93%.

6. Периферические черные точки/глобулы – располагаются по краю или около края поражения.

• Гистологически являются скоплением пигмента в роговом слое эпидермиса.
• Они насыщенного черного цвета, в отличие от коричневых глобул, которые обычно встречаются при доброкачественных поражениях.
• Также их следует отличать от центральных черных точек/глобул при некоторых диспластических невусах.
• Периферические черные точки/глобулы обнаруживаются в 42% инвазивных меланом и имеют специфичность 92%.

7. Множественные цвета(5 или 6) – при инвазивной меланоме пигмент часто выявляется на разных уровнях эпидермиса и дермы, что дает ему различную окраску при дерматоскопии.

• Должно присутствовать не менее 5 цветов из 6 возможных: красный, коричневый, темно-коричневый, черный, серый и синий.
• Чувствительность данного признака 53%, специфичность 92%.

8. Множественные сине-серые точки – в зонах регрессии меланоцитарных поражений при дерматоскопии могут выявляться поглотившие пигмент макрофаги (меланофаги).

• Они напоминают рассыпанный на столе перец, поэтому называются перцеподобными (pepper-like) точками.
• В большом количестве меланофаги могут образовывать участки голубой вуали.
• Являются общим признаком злокачественной лентиго-меланомы.
• Сине-серые точки обнаруживаются в 45% случаев и обладают специфичностью 91%.

9. Расширенная сетка – это увеличение толщины линий пигментированной сетки, обнаруживаемой в меланоцитарных очагах.

• В меланоме обычно располагается очагово, а не равномерно по всей площади поражения.
• Расширенная сетка также является признаком лентиго-меланомы.
• Гистологически представляет собой расширение гнезд невусных клеток в дермо-эпидермальном соединении.
• Чувствительность признака – 35%, специфичность – 86%.

При оценке совокупности признаков общая чувствительность метода Мензиса к меланоме составляет 92%, специфичность – 71%.

Рис. 8. «Позитивные» признаки меланомы (адапт. из Dermoscopedia.org)

Метод TADA

Triage Amalgamated Dermoscopic Algorithm

В 2016 г. Това Роджерс (Tova Rogers) и группа соавторов предложили «триаж-сортировочный алгоритм дерматоскопической оценки» – Triage Amalgamated Dermoscopic Algorithm или метод TADA.

Триажем называют сортировку винограда с отбором некачественных и незрелых ягод. Метод TADA использует 3 последовательных вопроса для «сортировки» злокачественных новообразований и доброкачественных поражений кожи (рис. 9):

1. «Имеет ли поражение явные дермоскопические признаки ангиомы, дерматофибромы или себорейного кератоза?» – Если «да», то дополнительная оценка не требуется, рекомендуется динамическое наблюдение. Если «нет», то звучит следующий вопрос.
2. «У поражения есть архитектурная беспорядочность?» – Любое нарушение архитектуры должно быть подвергнуто биопсии. Если «нет», то звучит третий вопрос.
3. «Содержит ли поражение звездчатый рисунок, сине-черный или серый цвет, блестящие белые структуры, отрицательную (негативную) сетку, язвы/эрозии или сосуды?» – Если «да», следует сделать биопсию. Если «нет», то это не меланома.

Чувствительность TADA для меланом составляет 94%, специфичность – 75,5%. Площадь под кривой (ROC AUC) для TADA равна 0,8461.

Рис. 9. Так схематично выглядят изучаемые в методе TADA признаки (адапт. из Rogers T., et al. Triage amalgamated dermoscopic algorithm (TADA) for skin cancer screening. Dermatol Pract Concept 2017; 7(2): 39-46)

Какой метод использовать?

Чтобы понять, какой метод лучше подходит для диагностики меланом, следует обратиться к чувствительности и специфичности каждого из них – сравнение представлено в таблице 2.

Табл. 2. Чувствительность и специфичность разных методов диагностики меланом

Как видите, алгоритм CASH и 7-точечное правило Ардженциано обладают самой высокой чувствительностью – 98% и 97% соответственно. Используя их критерии, врач почти наверняка распознает меланому. Но специфичность указанных методов довольно низкая – 68% для CASH и 71% для Ардженциано. На практика это означает, что врач будет допускать много ложноположительных диагнозов, отправляя заведомо здоровых пациентов на дообследование и удаление простых невусов. Пока здоровые люди будут тратить время и деньги здравоохранения, у пациентов с реальной меланомой будет уходить драгоценное время для ранней диагностики и лечения.

Получается, нужно использовать специфичные для меланомы методы – дерматоскопическое правило ABCD (83,5%) и TADA (75,5%). Но они обладают сравнительно низкой чувствительностью.

Более того, в таблице 2 представлены максимальные значения, которые показывают врачи экспертного уровня с многолетним опытом работы. Причем показывают в идеальном случае – имея много времени на анализ, с полной концентрацией внимания, отсутствием усталости и отвлекающих факторов. В реальной жизни, а тем более у специалистов начинающего и среднего уровня, эти цифры будут намного ниже.

Так, в одной из недавних работ эксперты со стажем более 5 лет при анализе кожных поражений на меланому показали чувствительность 89% и специфичность 74,5%. Усредненная точность врачебной диагностики была отражена в площади под кривой (AUC) на графике рабочей характеристики приемника (ROC) – она составила 0,79.

Врачам противостоял искусственный интеллект диагностического комплекса FotoFinder (FotoFinder Systems GmbH, Германия). Он был предварительно обучен на более чем 100 тыс. дерматоскопий с клинически подтвержденными диагнозами. Послойно раскладывая изображение, FotoFinder анализирует каждый пиксель, вырабатывая собственные критерии меланомы – отличные от человеческих.

Три группы врачей (начинающие, средние, эксперты) анализировали по 100 дерматоскопий каждая. Искусственный интеллект сперва изучил 100 снимков, а затем быстро отсмотрел все 300:

1. В первом случае его чувствительность составила 95%, специфичность – 63,8%, ROC AUC Level 1 – 0,86;
2. во втором случае: чувствительность – 95%, специфичность – 80%, ROC AUC Level 2 – 0,953 (рис. 10).

Рис. 10. Точность диагностики комплекса FotoFinder при анализе всех 300 дерматоскопий (Haenssle H.A., et al. Man against machine: diagnostic performance of a deep learning convolutional neural network for dermoscopic melanoma recognition in comparison to 58 dermatologists. Ann Oncol 2018; 29(8): 1836-1842)

Как видно, в реальной жизни искусственный интеллект обладает большей точностью диагностики по сравнению с врачами-дерматологами: ROC AUC составляет 0,86 (ИИ) против 0,79 (человек). Это открывает перед специалистами любого уровня огромные возможности: начинающие смогут повысить точность своей диагностики, а эксперты значительно ускорят анализ и сделают его еще более точным.

Таким образом, искусственный интеллект диагностического комплекса FotoFinder является незаменимым помощником в ежедневной практике.